急性進行性腎炎症候群

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急速進行性腎炎症候群

急速進行性糸球体腎炎(rapidly progressive glomerulonephritis=RPGN)はWHOにより、『急性あるいは潜在性に発症する肉眼的血尿、蛋白尿、貧血、そして、数週から数ヶ月にわたって急速に進行する不可逆性の腎不全症候群』と定義される。
肉眼的血尿を高頻度に伴い、病初期には、しばしば無尿あるいは乏尿を呈する。全身症状として、発熱、倦怠感、関節痛、筋肉痛などが出現します。
ANCA関連腎炎は、ANCA関連血管炎にみられる腎炎を指し、高頻度に急速進行性腎炎症候群(rapidly progressive glomerulonephritis: RPGN)を呈します。
わが国のANCA関連腎炎のほとんどは、MPO-ANCA関連腎炎です(MPO;PR3;10~12:1)。
RPGNの原因は多岐におよび、感染症、悪性腫瘍、薬剤によるものも存在するため、
尿検査で腎炎を示す所見(蛋白尿、血尿、顆粒円柱など)を認めた場合には、腎炎の原疾患の鑑別を行います。
さらに、抗DNA抗体陽性、血清低補体値があればループス腎炎、リウマチ因子陽性、血清高補体値があればリウマトイド血管炎、クリオグロブリン血症陽性であればクリオグロブリン血管炎、IgA高値であればHenöch-Schönlein紫斑病、IgA腎症がそれぞれ鑑別される。

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糸球体腎炎で、半月体形成の存在は糸球体病変が活動性で、その糸球体が著しい機能障害に陥っていることを
示しており,腎炎が速やかに進行する危険性を予測させる指標として重要であります。
半月体形成率が約10%以下の場合には,その腎炎は非進行性であることが多い。
約10~50%の場合には,ゆっくり進行し,慢性腎炎の経過を辿り,RPGNS型の経過を
とることはほとんどない.
半月体形成率が50%を越えるようになると,半月体は全周性のものが多く,RPGNS型の
経過をとる例が大半を占めるようになる。
半月体形成率が80%以上を占めるようになるとほとんどがRPGNS型の臨床経過を示す。

半月体形成を伴った糸球体腎炎のうち,病理学的にみてRPGNS型の臨床像をとる危険性が高いと推測される場合をCresGNといい、現にRPGNS型の臨床経過をとっているものをRPGNS型CresGNとしている。

組織学的には壊死性糸球体腎炎(半月体形成糸球体腎炎crescentic glomerulonephritis:CrGN )あるいは
血管炎(vasculitis)の病理像を示します。
臨床的概念であるRPGNは、組織学的にCrGNとほぼ同義と考えてよい 。
ステロイドのパルス療法や血漿交換、さらにシクロフォスファミドをはじめとする免疫抑制剤が導入され、
RPGNの寛解導入 とその維持をはかる。.
RPGNの診断には、腎生検が必須で、抗GBM抗体,ANCA、ループス関連(抗核抗体や抗DNA抗体など)の血清学的検査、補体などが診断に役立つ。.
ANCA関連腎炎は高率に再発するため、治療は寛解導入療法、寛解維持療法、再発に対する治療に分けて考えるが,
再発が稀な抗GBM抗体型腎炎では寛解導入療法のみが必要である。
寛解導入療法の基本

  • 1)副腎皮質ホルモン(半月体の瘢痕化を抑制)
  • 2) シクロフォスファミド(新たな抗体産生を防ぐ)
  • 3)血漿交換(障害惹起 抗体を積極的かつ迅速に除去)
    以上の治療を組み合わせて行う 。
    シクロフォスファミドが寛解導入を.効果を表わすには約7~14日を要するので,初期の急性炎症を抑える目的でステロイドの投与を行う.

治療は,① 寛解導入療法,② 寛解維持療法,③ 再発に対する治療,の3つに分かれる.
(1)寛解導入療法の基本
寛解導入療法の基本は,ステロイド大量療法とシクロフォスファミドの併用療法である。.

  • 1.ステロイド療法
    ステロイドは,メチルプレドニゾロン・パルス療法を最初の3日間行う。
    その後,プレドニゾロンの経口療法に切り替える.
    この治療は乏尿に至る以前,あるいは透析を必要とする以前に開始すると有効であ
    る。抗GBM抗体型腎炎を除けば,パルス療法によく反応する。
    パルス療法はメチルプレドニゾロンを500~1,000mg/日あるいは15mg/kg/日を30分以上かけて静注する。これを3日間行なった後,プレドニゾロン(0.6~1.0mg/kg/日,最大60mg/日)
    の経口投与へ切り替える。その後,プレドニゾロンを毎週5~10mgの割合で漸減し,20mg/日
    からはさらにゆっくりと減量する。
  • シクロフォスファミドは,25~100mg/日を使用するが,これは年齢や重症度にあわせて量を調節する。
    腎炎を伴うMPAで,シクロフォスファミド+ステロイド併用療法は最もスタンダードな治療法と考えられる.(ステロイド単独より約5.6倍死亡率が低い)
    ステロイドのパルス療法後の初期の
    経ロステロイド投与量が,0.8mg/kg/日未満の群の6カ月生存率が92.1%であったのに対して,0.8mg/kg/日以上の群では61.5%と予後不良であった。
    経ロステロイドの初期量として0.6~0.8mg/kg/日を推奨している。
  • 2.免疫抑制薬
    シクロフォスファミドは,.経口投与では25~ 100mg/日を使用する.白血球数が3.500/μl以下になったら中止し,それ以上に回復したら,量を減らして再開する。
    シクロフォスファミドのパルス療法は月1回の割合で(あるいは4週毎に)0 .5~1.0g/m2(体表面積〉のシクロフフォスファミドを点滴静注する方法で,これを1年間継続する。
    体表面積計算http://www.ne.jp/asahi/akira/imakura/Hyomenseki.htm
    経口療法に比べて,パルス療法は使用総量を減らして副作用の出現頻度を減らすという利点がある。
    重症例や高齢者にパルス療法を行なった場合に感染死が多く報告されており,
    シクロフォスファミド・パルス療法は患者を選択しながら行うべき治療と考えるべきである。
    ANCA関連腎炎において血漿交換は積極的適応はないが,
    ① 病初期より透析を必要とした例,
    ② 重症の肺出血合併例,
    ③ 抗GBM抗体陽性例,
    などで,かつステロイドが使用しにくい場合には,血漿交換も試みられてよい治療
    なのかもしれない。ANCA関連血管炎の治療指針では、CY、IVCYの代わりに血漿
    交換施行を検討すると記されている。
    治療抵抗性は不十分量のシクロフォスファミドを使用した場合にみられる.
    一般的には経口投与では25~100mg/日を使用する
    これらの方法によって2~3ヵ月治療しても腎機能に改善がない場合は他の臓器の重症度に従って治療法を変更すべきである。
  • 3.血漿交換
    血漿交換は抗体や免疫複合体,補体を除去すると言う点で優れた治療法で,特に抗GBM抗体型腎炎に用いられる.一般には,3~4L/日(50ml/kg/B)の血漿交換を14日間あるいは抗体価が消失するまで行う.アルブミンを置換液として用いるが,腎生検などの侵襲的な治療を行った場合や肺胞出血を伴う時には,凝固因子の補充の目的で,終了時に新鮮凍結血漿300~600mlを添加する。

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(2)寛解維持療法
蛋白尿は慢性腎不全や蛋白尿は活動期に起こった不可逆性病変の糸球体硬化の結果と考えられるので疾患活動性とは関連しない。
ANCA関連腎炎の寛解として重要な所見は,
① 腎機能の改善または安定化,
② 血尿の消失
である.
免疫抑制薬を使用中で寛解導入後数カ月間安定していれば,ステロイドは中止することができる。
また免疫抑制薬も完全寛解導入後,6~12カ月間は一般的に用いられるが,その後安定していれば,これも中止が可能とされる。
免疫抑制薬として,シクロフォスファミドの経口療法を一般的に用いるが,副作用の出現を抑えるためにアザチオプリンAZAに変更することもある。(アザチオプリンは寛解導入には効果が弱いが,シクロフォスファミドによって得られた寛解維持には十分有効)

腎機能が正常ないし正常近くまで改善していれば,メトトレキセートMTXへの変更も有用である.メトトレキセートは血清クレアチニンが2.Omg/dl以上の腎不全であれば用いるべきではない。

MPO-ANCA関連血管炎では、再発率が20~40%と高く、長期の寛解維持療法が必要である。
比較的副作用が少なく高齢者でも使用しやすいMZR(mizoribine)が有用で、PSL10mg/dayまで漸減できた時点でMZRを追加投与する。

(3)再発に対する治療
再発は腎不全の進行や尿沈査所見として変形赤血球あるいは赤血球円柱を含む細胞性円柱の出現を認める.
再発は免疫抑制療法を止めて18カ月以内に多く,初発時と同じ臓器が侵襲されることが多い再発に対しては,その程度に応じて薬剤を増量する.軽度の再発であれば,ステロイドや免疫抑制薬の適度な増量で対応する.しかし重篤な再発の場合は寛解導入療法と同程度の治療が必要となる.
寛解状態ではANCA抗体価は消失あるいは減少するが、ANCAの抗体価と疾患活動性の相関は絶対的なものではなく,約3分の1の症例で一致しない。
ANCAは再発の予測にも用いられるが, ANCAの上昇にのみ基づいて再発防止のために薬剤の増量をすることに関しては結論が得られていない
予防的にステロイドやシクロフォスファミドを少量増量した例は全例再発を認めなかった
ANCAの抗体価の上昇のみで,再発と判断するのは早計と思われる.
従って,寛解導入後約1年はANCA抗体価を毎月フォローしながら,臨床症状の経過を注意深く観察することが現時点では推奨される.
シクロフォスファミドによって寛解導入がなされれば,アザチオプリンへ切り替えた方が好ましい
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抗GBM抗体型腎炎
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抗GBM抗体型腎炎もRPGNの臨床症状を示す.肺症状としては,血痰と肺浸潤陰影が初期からみられ、肺胞出血が先行することが多い.
血痰に至らず肺内出血に止まる症例もある。
抗GBM抗体型腎炎の診断は腎生検と抗GBM抗体検査による。
組織学的には半月体形成性腎炎を示し,蛍光抗体法でIgGやC3の線状沈着を認める。
NCA陽性の抗GBM抗体型腎炎は,ANCA陰性の炎より予後が良好で, 抗GBM抗体単独陽性例より治療への反応が良い。
ANCAと抗GBM抗体が問時に陽性である原因については,ANCA関連血管炎に基づく肺病変によって肺胞が破壊されIV型コラーゲンが露出された結果,これに対する自己抗体ができるとする考え方が有力である.
治療は
血漿交換とステロイドを含む免疫抑制療法を用いる。
ステロイドはメチルプレドニゾロン・パルス療法とこれに引き続き経ロプレドニゾロン,一方,免疫抑制薬としてシクロフォスファミドを用いる。
治療中にモニターすべき検査項目を下記に示す.
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この疾患の予後は治療開始時の腎機能障害と半月体形成の程度に良く反映される.
血清クレアチニンが6.8mg/dl(600μmol/L)以下の患者で治療が開始されると約70~80%の症例は腎機能が改善するが,6.8mg/d似上あるいは透析導入例では,血漿交換を行っても治療に反応しないことが多い.
従って,高度腎不全例(血清クレアチニン>6.0mg/d1かつ半月体形成50%以上)では,肺胞出血がない限り,血漿交換と免疫抑制療法は短期に止める。
血清クレアチニン値と半月体形成の程度はよく相関するが、高度腎障害から回復したものは半月体形成腎炎は軽度であり、血清クレアチニンのみで予後や治療方針を判断すべきでない。
抗GBM抗体価のモニタリングは、血漿交換の期間を決定する上で役に立つ。

抗体価が低下し病状が軽快すれば血漿交換は中止できるが,血痰が持続したり抗体価が高値を維持すれば継続する.,抗体価が低下すればシクロフォスファミドは初期治療から約8週間で中止可能であり,ステロイドは経過を見ながら6~ 12カ月で減量・中止する.
治療開始3カ月目よりシクロフオスファミドCYCからアザチオプリンAZAに変更することもある.
再発時には初発時と同様な治療を行う。
肺胞出血は,腎炎の有無に関わらずメチルプレドニゾロン・パルス療法によく反応する.
維持透析になった場合、腎移植の適応となるが移植腎での再発もありうる。
抗GBM抗体価の高い時に移植した場合に重篤な再発が多い傾向にある。
移植予定の患者では抗体価のモニターが必要で,移植は抗体価が低値の時に行う.
また,抗体価が十分低下するためにも病勢の沈静化後12カ月を経過してから移植を
行った方がよいとされる.

急速進行性糸球体腎炎の臨床定義


①数週から数ヶ月の経過で急速に腎不全が進行する。
②血尿(多くは顕微鏡的血尿、肉眼的血尿も見られる)、蛋白尿、赤血球円柱、顆粒円柱などの腎炎性尿所見を認める。以上の二項目を満たす症例を臨床的にRPGNと定義する。


マクロファージは、抗原を取り込むことにより体液中にサイトカインを放出する。
このマクロファージから放出されたサイトカインは好中球を刺激し好中球内部から好中球
表面にMPO(myeloperoxidase )やPR3(proteinase-3)などが移動し好中球表面に現れる。
このMPOやPR3などに抗体であるANCAが結合すると好中球が活性化され、好中球・単球の脱顆粒や活性酸素の放出を来たし、血管内皮を傷害するようになる。糸球体内皮がこのような機序で傷害され糸球体基底膜の破綻から半月体形成をきたすと考えられている。MPO-ANCAは好中球細胞質の α 顆粒に存在するMPO(myeloperoxidase の略)に対する抗体である。
MPO-ANCA 値は腎外病変を反映する可能性がある。

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腎組織の免疫学的分類として
①pauci-immune型
②抗糸球体基底膜(glomerular besement membrane:GBM)抗体型
③免疫複合体
の3型に分けられる。
病型血清診断には、
(1) p-ANCA :抗原物質が主としてmyeloperoxidase(MPO)で、好中球の核周辺部に結合して
peripheral patternを示す。 MPO-ANCAともいい、原発性半月体形成性糸球体腎炎あるいは顕微鏡型多発動脈炎と関連がある。
(2)c-ANCA:抗原物質がproteinase3(PR3)で、細胞質にびまん性に結合してcytoplasmic patternを示すため、PR3-ANCAとも言い、Wegener肉芽腫症と関連が深い。
(3)抗糸球体基底膜抗体
などの血清マーカーの測定が有用である。

  • pauci-immune型では、好中球の細胞質に対して作られる抗体で好中球が活性化され糸球体の毛細血管を攻撃する。
    糸球体への免疫グロブリン沈着が証明されない。この型の80%以上では、特にP-ANCA(MPO-ANCA)が検出される。c-ANCA(抗PR-3ANCA)陽性で、上気道や肺に肉芽腫性病変が認められる場合はWegener肉芽腫症と診断される。
    Wegener 肉芽腫では鼻腔粘膜に始まる上気道と肺の肉芽腫性炎症,糸球体腎炎及び壊死性血管炎が三大基本特徴である 。
  • 抗GBM抗体型では、自身の基底膜(毛細血管)の蛋白質を異物(抗原)とみなして自己抗体を作るため自分自身の基底膜に対する自己免疫反応を起こして半月体の形成を促進してしまう。GBMに沿ったIgGの線状の沈着が観察される。腎炎に加えて肺出血を伴う場合は、グッドパスチャー(Goodpasture)症候群に分類される。
    半月体形成性糸球体腎炎の抗GBM型の場合、診断時に極期に近く激症であるため
    積極的に血漿交換療法開始が重要であり抗GBM抗体価が正常化すれば中止し
    免疫抑制療法で経過みる
    糸球体内に免疫複合体や補体の沈着を認める糸球体腎炎(免疫複合体型腎炎)のカテゴリー中には、原発性糸球体腎炎(溶連菌感染後糸球体腎炎、IgA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎など)あるいは全身性疾患(ループス腎炎、紫斑病性腎炎、クリオグロブリン血症など)に
    伴うものが含まれる。
  • 免疫複合体型では、GBMやメサンギウム領域に免疫グロブリンや補体の顆粒状沈着がみられる。
    初診時の検査所見は血清クレアチニンの増加、尿蛋白、赤沈、CRPの上昇、ヘモグロビン濃度の低下がある。血清免疫検査としてC(PR-3)、P(MPO)-ANCA、抗GBM抗体が有用である。腎エコーによる腎のサイズは正常である。

治療指針
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1)初期治療指針

年齢は暦年齢でなく、実年齢に従うべきで、ここの患者の一般状態、日常活動性などを考慮し、治療のランクを調節する。
・MPO-ANCA型で臨床重症度ⅢまたはⅣの高齢者では、さらに1ランク下げた治療法を行ったほうが生命予後良好な場合がある。
・PR3-ANCA型RPGNではシクロフォスファミドと副腎皮質ステロイド薬の併用療法が治療法として確立している。
・初期治療で疾患のコントロールがついた場合には、8週間以内に経口プロドニゾロン換算量で20mg未満に減量し、維持治療に移行する。
・MPO-ANCA型、PR3―ANCA型RPGNの血漿交換療法については、高度腎機能障害を伴い、腎生検での半月体の90%以上が細胞性半月体であるなど、急速な腎機能障害が明らかなときに施行すると腎機能回復の可能性が高まるとのヨーロッパの報告があるが、我が国の症例では効果を確認できていない。一般に、肺出血を伴うときには考慮する。
血液中に抗糸球体基底膜抗体あるいは免疫複合体が検出された場合は、これら抗体などを除くために血漿交換療法が必要になります。

2)免疫抑制薬治療中の注意点
・免疫抑制療法開始後2~4週後には、日和見感染予防にTrimethoprim/ sulfamethoxazole (ST)合剤の投与を行う。
・抗真菌薬の予防的投与を行う。
・一部の免疫抑制薬は、発ガンリスクを上げるので、使用は最小限とし、中止後も適宜、ガン合併がないかチェックする。
・結核のスクリーニング検査を行う。
・骨粗鬆症に対する予防を行う。

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参考文献
1)山縣邦弘:我が国のRPGNの現状.急速進行性糸球体腎炎の診療指針,2007年における改訂,印刷中,日本腎臓学会誌,2008.
2)山縣邦弘:急速進行性糸球体腎炎.腎と透析 61:105-112,2006.
3)吉田雅治:ANCA関連腎症.腎・泌尿器疾患診療マニュアル(五十嵐 隆編),S190-191,2007.

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