抗生剤

抗生剤がメルトダウンする時

βラクタム系抗菌薬を加水分解する酵素

βラクタマーゼは、ペニシリンやセフィム系抗菌薬に共通するβラクタム構造を認識し加水分解する酵素の総称です。
βラクタマーゼは分子構造から大きく2つに分かれ、セリンβラクタマーゼとメタロβラクタマーゼに分類されます。
クラスA、C、D、は酵素活性の中心にセリン残基を持っているのはセリン-β-ラクタマーゼと呼ばれ、またクラスBは酵素活性の中心にセリン残基を持たず、メタロ-β-ラクタマーゼ(亜鉛-β-ラクタマーゼ)と呼ばれています。
セリンβラクタマーゼはClassA,C,Dに、メタロβラクタマーゼはClassBに分類されます。

  • [I] セリン-β-ラクタマーゼ
    1.クラスAβ-ラクタマーゼ(ペニシリナーゼ)
    ペニシリンを良く分解するので、ペニシリナーゼとも呼ばれています。産生する菌は、ぺニシリン系及び第1、第2世代セファロスポリン等を分解(耐性を示す)しますが、セファマイシン系、第3世代セファロスポリン及びカルバペネム系抗菌薬は分解せず感受性を示します。
    2.クラスCβ-ラクタマーゼ(セファロスポリナーゼ)Ampc
    腸内細菌、Pseudomonas aeruginosa 等のグラム陰性桿菌桿菌が産生し、主にセファロスポリン系抗菌薬を分解します。
    3.クラスDβ-ラクタマーゼ(OXA型)
    腸内細菌、Pseudomonas aeruginosa 等のグラム陰性桿菌桿菌が産生し、ペニシリナーゼの範疇に入りますが、オキサシリンも分解しますのでこのように呼ばれています
  • [II] メタロ-β-ラクタマーゼ(亜鉛-β-ラクタマーゼ)
    4.クラスBβ-ラクタマーゼ(カルバペネマーゼ)
    イミペネムを効率よく分解し、更にその他のカルバペネム系抗菌薬(パニペネム、メロペネム)に 対しても、中もしくは高度の耐性を示すのでこのように呼ばれています。
    染色体性、プラスミド性含め、Bacteroides fragilis、Srratia marcescens、Klebsiella pneumoniae、Escherichia coli 等複数のグラム陰性菌で確認されています。
    メタロβ-ラクタマーゼ産生菌の場合,PIPC,PIPC/TAZ,AZTのいずれか, またはβ-ラクタム剤以外の薬剤の選択が勧められています。
    メタロβ-ラクタマーゼ産生菌種
    1111緑膿菌、セラチア、肺炎桿菌、大腸菌、000proteus vulgaris、シトロバクター
    000 、エンテロバクターなどから検出されている。
  • [III] Extended-spectrum β-lactamases (ESBLs)
    ClassAβラクタマーゼ(ペニシリナーゼ)産生遺伝子が突然変異により通常分解できない第3世代セフィム系抗菌薬なども分解できるようになった酵素をESBLsといいます。
    Extended-spectrum β-lactamases (ESBLs)とは大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス、などの腸内細菌が産生する新たな抗菌剤分解酵素で、ペニシリン系、セファロスポリン系(第一、第二世代セフィムのみならず第三世代セフィム薬)、モノバクタム系抗菌薬まで分解してしまう酵素です。
    ペニシリンを分解するClassA型酵素の構造遺伝子上に変異が入ったことにより基質特異化が変化し、本来分解しないはずの広域セファロスポリン系薬までをも分解するように なったβラクタマーゼを表す名称です。
    ESBLs産生菌は、1980年代にヨーロッパで最初に発見され、現在、欧米のICUでは分離される大腸菌や肺炎桿菌そしてセラチアやエンテロバクターなどの約30~70%がESBLsで、第三世代セフィム薬(セフタジジムやセフトリアキソンなど)にも耐性を示します。
    一度、ESBLs産生菌に汚染された職員・患者の多くは腸管内にESBLsを保菌し集団発生の原因になります。
    ESBLsと判明した場合はセファマイシン系(CMZ)、オキサセフィム系(LMOX,FMOX)、カルバペネム薬(IPM,MEPM)に変更します。
    クラブラン酸(CVA)はβラクタマーゼ阻害薬によって阻害されることが分かっているので検査ではクラブラン酸の添加によって薬剤感受性が増すかどうかでESBLs産生菌を判定します。
    ESBLs産生遺伝子はプラスミドと呼ばれる遺伝子上に存在し同種間はもとより腸内細菌科の異なる菌種間でも伝達されて腸管内に保菌され耐性機構が他の菌に伝達されます。

Extended-spectrum β-lactamases (ESBLs)産生菌感染症の治療薬

第三世代セフェム薬であるセフォタキシム(クラフォラン)、セフタジジム(モダシン)などに耐性を示すが、ESBLを産生する菌は現在我が国で細菌感染症の治療のために広く使われている抗生物質である第三世代セファロスポリン薬(セフォタックス®、クラフォラン®、 モダシン®、ロセフィン®などに耐性を示します。
セファマイシン系(セフメタゾール、商品名はセフメタゾン)やカルバペネム系(イミペネム、パニペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネム、商品名はチエナム、カルベニン、メロペン、オメガシン、フィニバックス)の抗菌薬には感性を示し効果が期待できる。
多くのESBLs産生菌は、β-ラクタマーゼ阻害薬であるクラブラン酸やスルバクタム によって阻害される。スルバクタム/セフォペラゾン(スルペラゾン)やタゾバクタム/ピペラシリン(タゾシン) も効果が期待される。
ただし、β-ラクタマーゼ阻害薬が無効のものも報告されている。


●セファロスポリン

  • ◯第一世代セフィム
    セファクロル(CCL)、セファゾリン(CEZ)、セファトリジン(CFT)、セファドロキシル(CDX)、セファピリン(CEPR)、セファロチン(CET)、セファレキシン(CEX)、セファロリジン(CER)、セフテゾール(CTZ)、セフラジン(CED)、セフロキサジン(CXD)
  • ◯第二世代セフェム
    セファマンドール(CMD)、セフォチアム(CTM)、セフォニシド
    セフォチアム ヘキセチル(CTM-HE)、セフロキシム アキセチル(CXM-AX)、セフォラニド、セフジトレン ピボキシル(CDTR-PI)
    、セフジニル(CFDN)、セフプロジル、セフロキシム(CXM)
  • ◯第三世代セフェム
    セフィキシム(CFIX)、セフェタメト ピボキシル(CEMT-PI)
    セフォジジム(CDZM)、セフォセリス(CFSL)、セフォゾプラン(CZOP)
    セフォタキシム(CTXセフォタックス、クラフォラン)、セフォペラゾン(CPZ)、セフスロジン(CFS)
    セフタジジム(CAZモダシン)、セフチゾキシム(CZX)、セフチブテン(CETB)
    セフテラム ピボキシル(CFTM-PI)、セフトリアキソン(CTRXロセフィン)
    セフピミゾール(CPIZ)、セフピラミド(CPM)、
    セフポドキシムプロキセチル(CPDX-PX)、セフメノキシム(CMX)
    セフカペン ピボキシル(CFPN-PI)
  • ◯第四世代セフェム
    セフェピム(CFPM)、セフピロム(CPR)、

●セファマイシン系抗生物質

セフォキシチン(CFX)、セフォテタン(CTT)、セフブペラゾン(CBPZ)
セフミノクス(CMNX)、セフメタゾール(CMZ)

●オキサセフェム系抗生物質

ラタモキセフ(LMOX)、フロモキセフ(FMOX)


  • [IV]嫌気性菌
    主なβ-ラクタマーゼ産生嫌気性菌としてBacteroides属,Prevotella属,Porphylomonas属などがあげられますが,これらの菌群は本質的にβ-ラクタマーゼを産生しているため,β-ラクタマーゼ阻害剤との合剤が勧められています。

                桿菌

000000000腸内細菌(大腸菌、赤痢菌、 ¦ ジフテリア菌、炭疽菌

0000000サルモネラ、ペスト菌など)  ¦  リステリア、結核菌

00000000百日咳菌、レジオネラ、      ¦  嫌気性菌
000000変形菌、セラチア、        ¦  (ウエルシュ菌、破傷風菌、
000000エンテロバクター、クレブシェラ、 ¦   ボツリヌス菌)
00000000インフルエンザ菌、緑膿菌     ¦
グラム(-) ---------------------------------------------------------グラム(+)

000000髄膜炎菌、淋菌、ブランハメラ ¦ 黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌         
                     ¦ 肺炎球菌、化膿性球菌、腸球菌、
                      ¦ 連鎖球菌、モラクセラ・カタラーリス
                    0000球菌

グラム染色による原因菌の推定
グラム染色は、細菌を染色性から、青く染まるグラム陽性菌と、
赤く染まるグラム陰性菌に分ける。
※大型の扁平上皮細胞が見られる場合は、唾液が混入していることを意味する。
唾液が混入した痰は、培養時に、増殖力の強い常在細菌により、病原細菌が検出されにくくなる。

●グラム陽性菌
グラム染色により青紫色に染まる細菌のことでグラム陰性菌のような細胞壁にあるような外膜はない。グラム陽性菌の細胞壁の大部分はペプチドグリカンやタイコ酸や多糖体などで占められている。
(グラム陰性菌の細胞壁のペプチドグリカン層は少量であるが脂質やタンパク質に富んでいる)。
ペプチドグリカン層の分厚いグラム陽性菌ではアルコール処理による細胞壁の損傷は僅かで塩基性色素とヨウ素の複合体の流出がほとんどなく脱色されない。
後染色でグラム陽性菌には塩基性色素とヨウ素の複合体が残っているため青紫色となる。

グラム陽性球菌には3種類
1. ブドウの房状であればブドウ球菌を考える(黄色ブドウ球菌や表皮ブドウ球菌等 )
●抗菌薬は、耐性のあるブドウ球菌であれば使うべき抗MRSA薬は?
2. 短い連鎖であれば肺炎球菌か,腸球菌を疑う
● 肺炎球菌→ペニシリン高用量でOK
● 腸球菌→ 培養で E.Fecallisならペニシリン系
E.Feciumなら抗MRSA薬
3. 長い連鎖
長い連鎖であればレンサ球菌属を疑い
● 基本的に治療薬はペニシリン系を選ぶ

グラム陽性球菌で臨床上重要なものは、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌である。
(マイコプラスマは細胞壁も無いが、外膜が無いのでグラム陽性菌の仲間)。

黄色ぶどう球菌

1)黄色ブドウ球菌の性状
黄色ブドウ球菌は人体の皮膚表面(毛孔)や特に鼻腔内に存在する常在細菌であり、約30%のヒトが保有している。創傷部などから体内に侵入した場合に発病することが多い。感染力は強い部類に属するが、菌が少なければ通常その毒性は弱い。
●コアグラーゼテスト陽性ならStaphylococcus aureus(黄色ブドウ球菌)黄色ブドウ球菌はマンニットを分解し (集落は黄色), 血漿を凝固させコアグラーゼは血漿(ウサギや人)を凝固させる酵素であり、ブドウ球菌の同定に用いられている。

コアグラーゼ( coagulase)とは黄色ブドウ球菌(学名:Staphylococcus aureus)の菌体外酵素の1つであり、血漿凝固作用を有する。
血漿凝固作用はフィブリノゲンをフィブリンに変化させることに起因し、黄色ブドウ球菌は凝固した血漿で菌体を包むことにより宿主側の免疫反応を回避する。

ブドウ球菌は、栄養要求性が低く、大抵の所で増殖でき、乾燥した表面でもよく生残る。30-50% の人で黄色ブドウ球菌が見つかる。
黄色ブドウ球菌菌血症の感染源としては、まず、血管内カテーテルやデバイスからの感染が重要である。

●Coagulase Negatine Staphylococcus(CNS)
CNSはコアグラーゼ陰性でマンニットを分解しないブドウ球菌群(集落は白色)で、ヒトの皮膚、粘膜、上気道に常在する。

CNSには表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus saprophyticusなどが含まれ、病院感染起因菌として代表的なものは表皮ブドウ球菌である。

体内挿入人工物や血管カテーテルに関連して血流感染、心内膜炎、髄膜炎、敗血症などを起こす。

CNSは莢膜多糖体を産生し、カテーテル表面に付着しやすく、バイオフィルムを形成して抗菌薬による除菌が困難となる。

CNSにはMRSAと同様に抗菌薬に対して多剤耐性を示す株がありメチシリン耐性表皮ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis:MRSE)も多く検出されており、臨床上問題となっている。

MRSAの場合、好中球による貪食像の確認はMRSA定着菌と原因菌との診断に有用と思われる。

β-ラクタマーゼ非産生株: (ペニシリン系経口抗菌薬)
β-ラクタマーゼ産生株:(β-ラクタマーゼ阻害剤配合ペニシリン系注射用抗菌薬)

第1世代セフェム系注射用抗菌薬

また、中等症以上では、第4世代セフェム系およびカルバペネム系薬も有効

グリコペプチド系注射用抗菌薬、アルベカシン、ST合剤、ミノマイシン、リネゾリド(リネゾリド、アルベカシン、ST合剤、リファンピシン、ミノマイシンなど感受性を確認のうえ選択する)

2)黄色ブドウ球菌の病原性
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)は、各種の化膿性疾患、肺炎、食中毒、敗血症の原因菌である。
基本的にブドウ球菌は、ペニシリン系、セフェム系などβ-ラクタム環を持つ抗生剤に感受性を示す。
しかし1980年代初頭より、耐性を獲得したメチシリン耐性ブドウ球菌(MRSA)が出現し黄色ブドウ球菌の半数近くがMRSAとなっている。
免疫能低下患者が医療機関に長く留まるようになり、抗生物質の多用でMRSA以外の菌が駆逐され、菌交代現象としてMRSAが生き残る環境が生じたこと等が挙げられる。

MRSAは弱毒菌であるため、健常保菌者がかなりの割合で存在するので単なる菌の定着(colonization)である可能性も考慮し、実際に菌が検出された部位に炎症が起こっている事を確認してはじめてMRSA感染症と判定する。

一方、免疫能が低下しているcompromised hostでは、MRSAが術後感染症や、種々の重症感染症を引き起こすため院内感染対策の要となる。

β-ラクタム系抗生剤は、細菌が細胞壁を作る際必要な「細胞壁合成酵素群」と特異的に結合し、壁合成を阻害することで抗菌力を発揮する。

しかし、MRSAではPBP2’という酵素をもちPBP1~4よりもβ-ラクタム系抗生剤との親和性が低く、また抗生剤の濃度に比例して産生されるという特性をもつ。

このため、たとえβ-ラクタム系抗生剤が存在しても、MRSAの細胞壁合成はPBP2’のおかげで支障なく行われる結果となり、増殖が可能となる。

MRSAはグリコペプチド系抗生剤であるバンコマイシンやテイコプラニンに感受性を示す。

最近、バンコマイシンに耐性を持つVRSA(Vancomycin Resistant Staphylococcus Aureus)が報告され、高度耐性化の様相を示している。
さらにバンコマイシンとβ-ラクタム系抗生剤の併用で、バンコマイシンに対する感受性が低下する現象も報告されている。
黄色ブドウ球菌 Staphylococcus aureusは7.5%の食塩存在下でも増殖でき、環境の変化に強い性質をもっている。

感染源が不明であるような場合は感染性心内膜炎Infective endocarditis;IE、
椎体炎、硬膜外膿瘍、化膿性関節炎、腎臓や脾臓などの腹腔内膿瘍など、合併症や転移性病変に注意が必要です。

黄色ブドウ球菌は化膿症、食中毒、熱傷様皮膚症候群、毒素性ショック症候群などの症状を呈する。

黄色ブドウ球菌による食中毒は、毒素型食中毒で食品中で増殖してそこで、エンテロトキシン毒素を産生するために起きるものである。

この毒素は耐熱性で、食品を加熱することによってブドウ球菌そのものが死滅しても毒素はそのまま残り、それを食べた場合に激しい嘔吐を伴う食中毒を引き起こす。

すなわちブドウ球菌による食中毒は感染症ではなく、むしろ毒キノコを食べるケースに近い。

黄色ブドウ球菌菌血症では治療開始後2から4日以内に血液培養のフォローを行い、消失を確認することが大切で、もし、消失しない場合は強く合併症を疑い精査していく必要がある。治療開始後72時間以上の発熱の持続も合併症を疑う重要な所見とされています。

[その他のグラム陽性球菌]
① 肺炎球菌性肺炎 (グラム陽性球菌)
尿中抗原、グラム染色などの迅速診断が有用。
ペニシリン系経口抗菌薬(高用量が望ましい*例:AMPC 1.5g~2g)

ペニシリン系注射用抗菌薬(高用量が望ましい。常用量の2~4倍)
CFTX、セフェム系第4世代
カルバペネム系注射用抗菌薬
グリコペプチド系注射用抗菌薬(バンコマイシンは保健適応)

呼吸器キノロン†‡
111ペニシリン耐性肺炎球菌が疑われる場合に選択
111ペニシリン耐性、低感受性肺炎球菌を疑う条件:

65歳以上、アルコール多飲、血培陰性肺炎球菌肺炎、幼児と同居している、あるいは幼児と接触する機会が多い、3ヶ月以内のβ-ラクタム系抗菌薬の投与を受けた患者

ケトライド‡
呼吸器キノロン:トスフロキサシン、スパルフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン。(レボフロキサシンは肺炎球菌に対して抗菌活性が弱いため、高用量の使用が必要)

③モラクセラ・カタラーリス (グラム陽性球菌)
グラム染色による迅速診断が有用。マクロライド系経口抗菌薬
β-ラクタマーゼ阻害剤配合ペニシリン系経口抗菌薬・注射用抗菌薬
第2、3世代セフェム系経口抗菌薬・注射用抗菌薬

②レンサ球菌(肺炎球菌以外) (グラム陽性球菌)
グラム染色による迅速診断が有用であり、特に貪食像の確認が常在菌との鑑別に有用。
ペニシリン系経口抗菌薬・注射用抗菌薬、マクロライド系経口抗菌薬

powered by Quick Homepage Maker 4.81
based on PukiWiki 1.4.7 License is GPL. QHM

最新の更新 RSS  Valid XHTML 1.0 Transitional