NASH/NAFLD

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Opening Summery
NASHは飲酒歴がないにもかかわらず肝生検組織像でアルコール性肝障害にきわめて類似し、肝繊維化や肝硬変への進展が見られる病態である。
病理所見として脂肪滴の沈着、炎症細胞浸潤、肝細胞変性(Mallory体、ballooning)、繊維化などが認められる。病理所見のみでアルコール性脂肪肝との鑑別は困難である。
これらの病理所見に加えてアルコール摂取量が女性20g、男性30g/日以下であり、他の肝疾患の除外が必要となる。NASHの診断の基本は病理所見であるが肝生検が困難なことが多く、他の疾患の除外が診断の助けになっている。
肝硬変まで至った症例(Burn out NASH)では脂肪滴がなくなっており診断が困難である。
NASHと診断された30%は10年の経過で肝硬変に進展しそれらの半数が肝不全となっている。日本において成人の100人に1人がNASHと推定されており、多くが肥満やインスリン抵抗性を合併する。
治療は食事、運動療法による減量が基本である。
ウルソー酸、EPL、ピオグリタゾン、ベザフィブラートなどあるが確立したものはない。

NASH/NAFLD

脂肪肝は、アルコール性と非アルコール性に大別される。
NAFLDは非アルコール性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease : NAFLD)で、内臓脂肪型肥満を基盤にインスリン抵抗性をきたして発症するメタボリックシンドロームの肝病変である。わが国では、食生活の欧米化、運動不足により肥満人口は増加の一途をたどり、成人のドック受診者の約10~30%がNAFLDと診断され
る。
そして、高度肥満者でのNAFLDの頻度は約80%と高く、糖尿病では約50%、高脂血症では約40%がNAFLDを合併する。
NAFLDには、ほとんど病態の進行しない単純脂肪肝と肝硬変やHCCを発癌するNASHの2つの病態が含まれる。NASHはNAFLD全体の約10~20%を占めると推定されている。

NASH (非アルコール性脂肪肝炎) (non-alcoholic teatohepatitis : NASH)

原因不明の慢性進行性肝疾患で、組織像として、高度の脂肪肝に肝細胞壊死、炎症細胞浸潤、線維化所見を伴い、肝細胞の風船様変性やマロリー体などのアルコール性肝炎と酷似の変化が観察される。
確定診断には肝生検が必要で、より簡便な診断法の開発が必要である。

NASH の組織像
大滴性脂肪沈着+ 肝細胞の風船状腫大(バルーニング)
+ マロリー小体 (封入体)
+ 肝小葉の炎症細胞浸潤
+ 中心静脈・肝細胞周囲の線維化

NASHの早期発見
肝生検以外ではNASHを確定診断できない。NASHをスクリーニングするにはNAFLDの約1割がNASHと言われているからNAFLD(非アルコール性脂肪肝)を漏らさず見つけ出すことである。

NAFLDは脂肪肝で肝障害があり、ウイルス性肝炎ではなく飲酒量が一定以下(日本酒換算で1合/日以下)の病態をいう。

NASH診断基準は
①ALTが100IU/L以上
②メタボリックシンドロームなどのリスクファクターを持つ
③食事・運動によっても改善のないALTの上昇
④AST>ALT、血小板減少、線維化マーカー上昇などで
これらの揃ったら肝生検を検討すべきである。

メタボリック症候群の急増によりNASHが増えてきている。
NASHは、肥満や糖尿病によるインスリン抵抗性を基盤に脂肪肝(first hit)となり、その後、酸化ストレス、炎症性サイトカイン、鉄、エンドトキシンなどのsecond hitが複雑に絡み合って発症する。
非アルコール性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis : NASH)からの肝細胞癌(HCC)発癌に関しては、NASHの病因である肥満や糖尿病がHCCの発癌危険因子であることが明らかとなっている。
さらに、NASHのsecond hitである酸化ストレスは、DNAを直接傷害し発癌を促進し、そして、鉄も発癌を促進する要因となる。

また、すべての慢性肝疾患で、肝線維化の進行は最も有意なHCC発癌危険因子で、NASHにおいても線維化が進行すれば、HCC発癌の危険性は高くなってくる。

慢性肝疾患は、線維化の重症度によってその予後はほぼ規定される。

NASHも同様で軽度線維化NASHではその予後は良好であるが、高度線維化例

(bridging fibrosisや肝硬変などの進行例)では、経過観察中HCC発癌や肝不全進行例がみつかっており、3カ月毎の超音波検査などの画像診断を含めた経過観察が必要である。

(1) NASHとASHの相違点
1日あたり、アルコールを約20~30g(ビール500ml)以上摂る場合をASH、それ以下をNASHと称し (暫定規定)、組織所見は類似している。

慢性的なトランスアミナーゼ上昇に留まらず、肝硬変,肝癌へ進行しうる( NASH> ASH )。
脂肪蓄積+(酸化)ストレス増加が主因らしい。

(2) NASHは肝臓での表現型
NASHの58%がメタボリックシンドロームを合併している。
NASHは肝線維化が進展し、全症例の約2割が肝硬変に移行する。
合併例の37%はstage3~4で脂肪化+風船化か脂肪化+風船化+マロリー体(線維化)の状態に達している。
さらに、高脂血症、高血圧、高血糖のすべての異常値を示す頻度は15.7%に上っている。

NASHはメタボリックシンドローム(BMI23以上、空腹時IRI10μU/ml以上)を伴った心・血管イベントの高危険群であり肝硬変・肝細胞癌の予備軍である。

(3) NAFLD・NASHの推定患者数(日本) < (アメリカ:成人の約30%)
高知県における大規模調査において、ドック検診の約10%がNAFLDと診断された

→ 国内全体では1000万人以上がNAFLDと推定される
→ 100万人程度がNASH患者と推定される
→ 肥満者は正常者よりもNASH発症率が高い(BMI:25~30で7倍、
BMI>30で50倍)
→ 肥満者でないNASH患者も多数存在する

簡便な診断法が開発されるとNASH患者数は激増する!!!

日本のNASHの現状
①BMI30以上の高度肥満の約1割がNASHである。
②NASH患者は約100万人弱で成人人口の1%に達している。
高度肥満のNASHは、NASH例全体の約1/3を占める。

日本の高度肥満人口は250万人でその約1割の25万人が「高度肥満のNASH」と推定される。

進行したNASH(高度線維化)のうちNASH診断時HCCの合併のなかった118例でのコホート研究では、観察期間の中央値は40.3カ月で11例がHCCを発癌し、5年発癌率は7.6%であった。死亡は26例で、5年生存率82.8%である。
死因では12例(46%)がHCC、7例(27%)が肝不全で合わせて19例(73%)が肝関連死であった。
その他の死因は、他臓器の癌によるものが多い。
つまり、メタボリック症候群を基盤にNASHは発症するが、進行例の死因は、心血管イベントではなく肝不全となる。
NASHからのHCC発癌例のほとんどは、自覚症状はなく、肝障害の経過観察、あるいは健康診断の超音波検査でHCCを指摘されている。発癌年齢の中央値は70歳(54~89歳)で、性差では男性が21例(62%)とその頻度が高い。
肥満は62%、2型糖尿病の合併率は74%、高脂血症は29%、高血圧は47%で糖尿病の頻度の高いことが注目される。
血液生化学検査の各中央値は、AST42IU/L、ALT37IU/L、総ビリルビン0.8㎎/dL、血小板11.7万/μLで、トランスアミナーゼが軽度上昇に留まることには注意を要する。
非癌部の肝組織は、高度線維化88%(bridging fibrosis:6例、肝硬変:24例)、活動性は、軽度38%、中等度56%、高度6%であった。AFP高値26%、PIVKA-II高値は38%で、PIVKA-IIでより鋭敏であった。
HCCは、single noduleを呈するものが70%で、大きさは2~80㎜であった。
画像診断の特徴は、ウイルス性肝障害を基盤にしたHCCと同様で、
超音波検査では、薄い辺縁エコー帯、モザイクパターンなどを呈し、dynamic CTでは、
動脈優位相に濃染像が見られ、平衡相で低濃度を呈する。
ウイルス性肝障害からのHCCの発生は、腺腫様過形成あるいは異型腺腫様過形成を基盤として高分化型HCCが発生し、多段階的に癌の脱分化による進展過程が存在すると考えられている。
NASHでも同様に多段階的発癌を疑う組織所見が認められる。
予後は、13例が死亡し、死因は12例がHCCに起因する肝不全であった。
5年再発率は72.5%で、手術後8年で再発した症例もあり、NASHの発癌はウイルス性肝障害からの発癌と同様、肝全体を発癌母地とする多中心性発癌であると考えられる。
NASHを基盤にしたHCCの特徴は、高齢で線維化の進行したNASHを基盤として発癌し、多中心性・多段階発癌を示し、NASHの予後を決定する因子となる。
さらなる基礎的、臨床的研究によって、癌の早期治療と予防法の確立が必要である。

NASHの治療
空腹時血糖110を超える症例の半数は線維化の進展したstage3~4であり糖質制限が必要となる。NASHは生活習慣に伴う肥満が主要な誘因であるから
1週間あたり1kgをめどに体重の5%減を目指すことが5つの治療標的項目の中の
ひとつである。高脂血症、高血圧、耐糖能異常などの生活習慣病にはしばしば
NASHが合併している。

NASH の治療
・ 体重の減量 (1ヵ月に 2 kg 以内)
インスリン抵抗性改善薬(ピオグリタゾン、メトホルミン)
・ 抗酸化剤 (ビタミンE、EPL 、 EPA )
・ 抗高脂血症剤 (EPA、ベザフィブラート)
・ 瀉血
・ アンギオテンシン受容体拮抗薬

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